1 　前　言
藥物是一種特殊商品,凡是涉及用于藥物的原料、輔料、包裝材料、診斷試劑、試驗(yàn)動(dòng)物,以及制藥環(huán)境、藥檢儀器等,都必須符合G家藥典及有關(guān)規(guī)定。藥物溶出度是指藥物在規(guī)定介質(zhì)中,在一定條件下從片劑或膠囊等固體制劑中溶出的速度和溶出的程度。藥物溶出度直接影響藥物在體內(nèi)的吸收和利用,是評(píng)價(jià)藥物質(zhì)量的一個(gè)內(nèi)在指標(biāo)。在藥物生產(chǎn)檢驗(yàn)、臨床療效考察、藥品穩(wěn)定性檢驗(yàn)、新藥研制、處方篩選、工藝改進(jìn)[1～8 ]等許多方面都要考察這一指標(biāo)。無(wú)論美G、英G、中G還是日本,藥物溶出度檢查實(shí)際是指藥物固體制劑按照各G藥典規(guī)定的方法,在一定時(shí)間內(nèi)從固體制劑溶入介質(zhì)的累計(jì)百分率(以被測(cè)試劑標(biāo)示量計(jì)算) 。中G藥典(2000 年版) 規(guī)定,片劑或硬膠囊制劑45min 的溶出度應(yīng)大于70 %。一般認(rèn)為下列藥物,必須測(cè)定溶出度:(1) 難溶或難吸收的藥物;(2) 治療量與中毒量接近的藥物;(3) 要求緩釋、控釋或長(zhǎng)效的藥物;(4) 用于治療嚴(yán)重疾病的藥物;(5) 急救、搶救用的藥物。藥物溶出度檢查是評(píng)價(jià)制劑品質(zhì)和工藝水平的一種有效手段,也是評(píng)價(jià)制劑活性成分生物利用度和制劑均勻度的一種有效標(biāo)準(zhǔn),能有效區(qū)分同一種藥物生物利用度的差異,因此是制藥工業(yè)質(zhì)量控制必檢項(xiàng)目之一。從理論上講,藥物的體內(nèi)試驗(yàn)(包括體內(nèi)藥物動(dòng)力學(xué)的研究和臨床試驗(yàn)) 才是評(píng)價(jià)藥物**根本和**可靠的依據(jù)。20 世紀(jì)80 年代以來(lái),生物利用度成為衡量藥品質(zhì)量的一個(gè)重要參數(shù),但生物利用度實(shí)驗(yàn)工作量大、成本高,從藥物生產(chǎn)的實(shí)際情況來(lái)看,不可能對(duì)每一個(gè)藥物樣品都采用體內(nèi)實(shí)驗(yàn)來(lái)篩選評(píng)定。藥物溶出度檢查是一種模擬口服固體制劑在胃腸中溶出過(guò)程的體外實(shí)驗(yàn)法。盡管體內(nèi)
檢驗(yàn)和體外檢驗(yàn)結(jié)果不會(huì)完全一致,但具有一定相關(guān)性[1 ,9～12 ] ,而且溶出度的體外檢驗(yàn)較體內(nèi)檢驗(yàn)簡(jiǎn)單易行,仍不失為一個(gè)經(jīng)濟(jì)有效的質(zhì)量檢測(cè)、控制手段。本文較系統(tǒng)地綜述了G內(nèi)外藥物溶出度檢查方法與儀器的發(fā)展現(xiàn)狀,及可能的發(fā)展趨勢(shì)。
2 　藥物溶出度檢查方法
溶出度檢查裝置一般由模擬胃和檢測(cè)裝置兩部分構(gòu)成。模擬胃是一種程序控溫的藥物溶解裝置,用以模擬胃中的環(huán)境,通常控制溫度為37 ℃,酸度大小隨藥物的不同而不同。根據(jù)溶解裝置的不同,溶出度檢查方法有槳狀攪拌器法、轉(zhuǎn)籃法、流通池法 (flow2through apparatus) 、槳碟法(paddle over disk) 、中池法(cell method)、轉(zhuǎn)筒法(cylinder) 和小杯法等。我G藥典把溶出度檢查方法分為轉(zhuǎn)籃法、槳狀攪拌器法和小杯法。我G藥典2000 年版收載的轉(zhuǎn)籃法、槳狀攪拌器法檢測(cè)裝置與美G藥典和英G藥典收載的相應(yīng)裝置一致[13 ] ; 小杯法是具有中G特色的方法,實(shí)際為縮小容積的槳狀攪拌器法。轉(zhuǎn)籃法、槳狀攪拌器法以及小杯法是通過(guò)攪拌或旋轉(zhuǎn)在介質(zhì)中產(chǎn)生強(qiáng)制對(duì)流進(jìn)行混合。轉(zhuǎn)籃法的主要缺點(diǎn)是網(wǎng)籃或過(guò)濾裝置都可能發(fā)生堵塞,槳狀攪拌器法的明顯缺點(diǎn)是樣品可能上浮;采用轉(zhuǎn)籃法和槳狀攪拌器法,溶解度低而劑量大的藥物往往會(huì)在溶出液中迅速達(dá)到飽和狀態(tài),因此很難測(cè)出其溶出度。G外一些藥典還收錄了流通池法、槳碟法、轉(zhuǎn)筒法和中池法等其他方法。其中,流通池法能使樣品一直暴露在均勻無(wú)旋渦的新鮮介質(zhì)中,適用于難溶性藥物的溶出度檢查; 在測(cè)試中還可以改變pH條件,使測(cè)試參數(shù)符合生理?xiàng)l件,比轉(zhuǎn)籃法和槳狀攪拌器法能更好地模擬藥物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程[14 ] ,是現(xiàn)行藥典溶出度檢查方法的補(bǔ)充和完善。
3 　藥物溶出度檢查儀器
目前常用的智能溶出儀系列,能進(jìn)行準(zhǔn)確的溫度控制,轉(zhuǎn)籃或攪拌槳的轉(zhuǎn)速可以任意調(diào)節(jié),采用單片機(jī)技術(shù)測(cè)量實(shí)際轉(zhuǎn)速,時(shí)間可以自動(dòng)預(yù)置。我G比較常用的藥物溶出儀是天津大學(xué)無(wú)線電廠生產(chǎn)的ZRS - 8G型和D - 800 型智能藥物溶出儀。這兩種儀器的轉(zhuǎn)速分辨率為1 r/ min ,測(cè)溫分辨率0. 1 ℃,各方面性能均可達(dá)到G家藥典的標(biāo)準(zhǔn)。該廠開(kāi)發(fā)研制的ADUV8 型藥品溶出取樣紫外分析檢測(cè)系統(tǒng),可進(jìn)行全封閉在線工作;八通道蠕動(dòng)泵可自動(dòng)取樣、回液,多點(diǎn)取樣時(shí)無(wú)須補(bǔ)液;專(zhuān)門(mén)設(shè)計(jì)的雙光束紫外分光光度計(jì)具有八連池樣品測(cè)試功能,可對(duì)8 個(gè)樣品進(jìn)行快速、連續(xù)測(cè)定,并可通過(guò)選配不同光程的石英流通池(0. 5cm ,0. 2cm ,0. 1cm) ,實(shí)現(xiàn)2 、5 、10 倍稀釋。在美G,很多藥廠采用Beckman 公司的Du - 60系列紫外監(jiān)測(cè)自動(dòng)溶出儀,Waters 公司和Hanson公司合作開(kāi)發(fā)的高效液相色譜定量自動(dòng)溶出儀。使用Du - 60 系列自動(dòng)溶出儀的整個(gè)溶出實(shí)驗(yàn)都是自動(dòng)進(jìn)行的,儀器使用方便、省時(shí)、可靠。Waters 公司和Hanson 公司合作開(kāi)發(fā)的高效液相色譜自動(dòng)溶出儀系統(tǒng)能將多種成分分離,避免了有效成分光譜的互相干擾和輔料成分光譜的干擾,所以很受歡迎。
G外還有一種帶半透膜的溶出儀[15 ] ,如荷蘭Lab2CAT 公司的PTSWO 溶出儀,能更好地模擬藥物在人體腸胃中的吸收過(guò)程。常用的檢測(cè)器有紫外- 可見(jiàn)分光光度計(jì)和高效液相色譜儀。近年來(lái),G外又推出一種反射光譜定量檢測(cè)器,如美GDelphian 公司的Rainbow 檢測(cè)器[16～18 ] 。這種檢測(cè)器有一個(gè)特殊設(shè)計(jì)的探頭,探頭能發(fā)射激光,同時(shí)又能接收經(jīng)過(guò)規(guī)定距離(光程)后反射回來(lái)的反射光。反射光經(jīng)光纖傳**儀器的光電池,根據(jù)出射光和反射光強(qiáng)度的不同可計(jì)算溶液的濃度。使用Rainbow 檢測(cè)器時(shí),可以把探頭直接插入溶解裝置進(jìn)行實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè),不用把樣品取出放入紫外- 可見(jiàn)分光光度計(jì),避免了取樣帶來(lái)的誤差。Rainbow 檢測(cè)器在原理上屬于紫外- 可見(jiàn)光檢測(cè)器,不同的是,使用紫外- 可見(jiàn)分光光度計(jì)時(shí),在取樣管和流通池中是溶有樣品的溶液,而使用Rain2bow 檢測(cè)器時(shí),只有光纖中光的傳輸。
4 　檢測(cè)結(jié)果判斷
藥物溶出度檢測(cè)儀器裝有6 套模擬胃裝置,可供6 份樣試同時(shí)檢測(cè)溶出度。每個(gè)藥片的溶出量,按標(biāo)示含量計(jì)算,6 片均應(yīng)不低于規(guī)定值(Q) ;除另有規(guī)定外,Q 為標(biāo)示含量的70 %。如6 片中僅有1～2 片低于規(guī)定值,但不低于Q - 10 % ,且平均溶出量不低于規(guī)定值,仍可判定為符合規(guī)定。如6 片中有1～2 片低于Q - 10 % ,應(yīng)另取6 片復(fù)試;如初、復(fù)試的12 片中僅有2 片低于Q - 10 % ,且平均溶出量不低于規(guī)定值,亦可判為符合規(guī)定。如供試品的取用量為2 片或2 片以上,每片的平均溶出量,均不低于規(guī)定值(Q) ,則可不再?gòu)?fù)試[19 ] 。
5 　干擾因素及其消除措施
藥物溶出度檢測(cè)在實(shí)際應(yīng)用中存在的主要干擾因素有氧氣的存在,藥物微小顆粒,波長(zhǎng)偏差,藥物在溶出儀上的吸附效應(yīng)等。
5. 1 　氧氣的影響及消除
在攪拌過(guò)程中,氧氣會(huì)產(chǎn)生氣泡,影響固體制劑的溶出度[20 ,21 ] 。因此,必須排除介質(zhì)中的氧氣。脫氣的方法有多種[22 ,23 ] ,常用的方法是,把介質(zhì)加熱**45 ℃,同時(shí)緩慢攪拌,然后在真空條件下過(guò)濾,快速攪拌5min。然而,在把介質(zhì)轉(zhuǎn)移**藥物溶解裝置的過(guò)程中,往往也會(huì)引入大量氧氣。在這個(gè)過(guò)程中,介質(zhì)中的含氧量會(huì)增加到原來(lái)的275 %[24 ] 。**近美G有人制成空心攪拌槳,從空心攪拌槳中通入氦氣,達(dá)到排除氧氣的目的。該裝置附有一個(gè)三通閥,空心攪拌桿可用來(lái)取樣[25 ] 。除氧該裝置的結(jié)構(gòu)如圖1 所示。

實(shí)驗(yàn)表明,處理后介質(zhì)的氧氣含量明顯下降。實(shí)驗(yàn)所用三種介質(zhì)為去離子水、0. 05mol/ L HCl 和
磷酸鹽緩沖溶液(pH = 7. 4) 。將三種介質(zhì)分別放入溶解裝置, 然后通入氦氣, 在37 ℃、攪拌漿轉(zhuǎn)速100rpm 條件下,通氣6min。除氧裝置的除氧效果如圖2 所示。這種方法適用于各類(lèi)介質(zhì),氦氣使用量很低,只要1min 就可達(dá)到美G藥典的要求,有望得到廣泛應(yīng)用。
5. 2 　藥物微小顆粒的影響及消除
若在被檢測(cè)溶液中存在微小顆粒,光通過(guò)時(shí)會(huì)產(chǎn)生散射現(xiàn)象,從而使測(cè)量結(jié)果偏高(即出現(xiàn)正誤
差) 。使用普通的紫外- 可見(jiàn)光檢測(cè)器時(shí),可在取樣管端口連接一個(gè)雙層過(guò)濾器(約0. 8μm 和0. 5μm) ,以濾去被檢測(cè)溶液中的微小顆粒,大大降低溶液對(duì)光的散射低。使用Rainbow 檢測(cè)器時(shí),可使用基線校正方法消除正誤差。具體方法是,在藥品**大吸收波長(zhǎng)處測(cè)量一吸收值,再在另一波長(zhǎng)處測(cè)量基體的吸收值,計(jì)算兩者之差。
5. 3 　波長(zhǎng)偏差的影響及消除
中G藥典對(duì)儀器的波長(zhǎng)準(zhǔn)確度未作具體規(guī)定,但規(guī)定試樣的測(cè)量波長(zhǎng)與**大吸收波長(zhǎng)允許的誤差僅為2nm[26 ] 。使用高效液相色譜法時(shí),分離后用紫外- 可見(jiàn)光檢測(cè)器檢測(cè),所用單色光的波長(zhǎng)與**大吸收波長(zhǎng)的偏差一般為6～10nm ,這會(huì)在一定程度上增加噪聲,因此應(yīng)當(dāng)使用高精確度、高準(zhǔn)確度和高靈敏度的紫外- 可見(jiàn)分光光度計(jì)作為高效液相色譜儀的檢測(cè)裝置。



5. 4 　藥吸附效應(yīng)的影響及消除
藥物在溶解裝置或過(guò)濾器上有少量吸附,會(huì)使測(cè)量結(jié)果偏低。因此,在實(shí)驗(yàn)前必須洗凈溶解裝置,并確保其無(wú)劃痕。過(guò)濾器上的吸附也影響測(cè)量結(jié)果,可以采用反沖的方法[27 ]加以消除。
6 　藥物溶出度檢查的發(fā)展趨勢(shì)
各G藥典20 世紀(jì)70 年代以后相繼引入藥物溶出度檢查。幾十年來(lái),藥物溶出度檢查方法與儀器已取得很大進(jìn)展[28 ] ,尤其是80 年代以來(lái),隨著計(jì)算機(jī)技術(shù)、傳感器技術(shù)和其他高新技術(shù)的發(fā)展,溶出度檢查技術(shù)有了更大的飛躍。目前的發(fā)展方向主要是研制高靈敏度、快速、自動(dòng)、簡(jiǎn)便、經(jīng)濟(jì)的藥物溶出度檢測(cè)儀器和方法,而自動(dòng)化是其發(fā)展的主要趨勢(shì)。
 
 
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